Тезисы к XV Международной конференции «Пожилой больной. Качество жизни»

Системная схема старения человека

Докладчик А.В. Кременцова

Старение – это процесс постепенного снижения основных физиологических функций организма, протекающий во времени, приводящий к увеличению вероятности гибели организма с возрастом. В этом проекте мы сосредоточили наше внимание именно на описании процесса, а точнее на совокупности взаимосвязанных процессов старения человека. Понятно, что любой процесс, в том числе и процесс старения человека, можно описывать различными способами. Например, с помощью описания изменений карты метаболических путей или с помощью описания возрастной динамики набора биологических маркеров старения.

В настоящее время уже существует схема старения разработанная Joun D. Furber. Видно, что она очень сложна. В ней описываются пути движения и превращение метаболитов, так или иначе связанных со старением. Так же в ней отражено накопление вредных метаболитов, таких например, как липофусцин или АФК. Т.е. наибольшее внимание в этой схеме уделяется именно клеточным повреждениям, в то время как физиологические аспекты старения отражены там достаточно схематично. К недостаткам этой схемы можно отнести то, что в схеме Фурбера присутствуют как стрелки переноса веществ, так и стрелки причинно-следственных связей. Кроме того, в этой схеме не указаны четко "входы" и "выходы", т.е. не понятно, с чего начинается процесс старения, и чем он в итоге заканчивается.

В процессе работы нами были выработаны методологические принципы построения данной схемы:

В нашем проекте старение описывается как совокупность процессов начиная (вверху) от первопричин (естественные процессы, лежащие в основе процессов старения), через нарушения нормальной работы клетки, снижение различных функциональных параметров тканей и органов и заканчивая патологиями и гибелью организма (внизу).  Нам кажется очень важной задачей выявление именно причинно-следственных связей, а не тотальное описание всех процессов в организме, имеющих место при старении. Таким образом, наша схема старения является, во-первых, системной, а во- вторых - процессной. Т. е. её базовыми элементами являются различные процессы, связанные с возрастными изменениями в организме. Постоянные процессы, такие как, например, «пищеварение» не включаются, но могут быть включены такие процессы, как «нарушение выработки желудочного сока» (т. к. этот процесс ограничен во времени и связан с изменением). Элементы соединены причинно-следственными связями. Используются два варианта связей: «способствует» и «препятствует». Таким образом, наша схема представляет собой довольно сложный ориентированный граф.

Схема описывает процесс старения именно человека. Процессы старения, характерные для других видов не включаются. В то же время в Схеме, при необходимости, используются данные, полученные на лабораторных животных и экстраполированные на человека.

Мы стараемся при составлении Схемы на данном этапе проекта избегать изображения обратных связей, которые, как правило, не приводят к новым процессам, а только модулируют уже описанные. Такой подход позволяет упростить Cхему и сделать её более прозрачной в плане прослеживания цепочек причинно-следственных связей.

Схема должна давать необходимую детализацию процессов старения. Степень детализации определяется логикой процессов и требованием отображения старения на достаточно высоком уровне. Таким образом на данном этапе в схему были включены в основном интегративные  процессы, которые влияют на весь организм в целом и являются для него жизненно важными. Такие процессы, как, например, поседение волос или кожные морщины безусловно так же являются следствием процесса старения человека, однако, в большинстве случаев не являются критическими, поэтому они не отображены на схеме.

Схема качественно описывает, а не моделирует процессы старения. В частности, схема не равнозначна компьютерной модели. Внесение числовых величин в схему предполагается на последующих этапах развития проекта .

Схема не является схемой метаболических путей. Подробное описание процессов будет выполнено на поздних этапах проекта.

Старение – это сложный процесс, включающий множество как положительных, так и отрицательных обратных связей. Эти связи реализуются, в частности через защитные системы, например, через антиоксидантную и репарационную. Защитные системы, безусловно, замедляют интенсивность процессов старения, однако не в состоянии отменить его. Т.е. репаративные системы модулируют  в основном интенсивность процесса, а не его наличие. Исходя из этого, мы практически исключили из схемы старения репаративные системы.

Другие схемы, классификации и описания могут дополнять и уточнять основную схему.

 

В настоящее время не существует единой теории старения. В данном проекте мы попытались свести воедино все общепринятые к настоящему моменту времени механизмы старения, начиная от молекулярного уровня и до организменного.

1. Генетические механизмы старения. При отсутствии прогерии  гены влияют в основном на веса стрелочек в схеме старения и через это на выбор того, какая именно цепочка процессов будет реализовываться с наибольшей интенсивностью.  Поскольку мы не знаем конкретных материальных носителей программы старения, мы их естественным образом не отразили.

2. Профилактика старения - тренировки, правильное питание, адресные воздействия, в настоящее время не отменяют старение целиком, а лишь влияют на изменение скорости движения вниз по дереву.

3. Аналогично, и ускорение старения, с самого начала происходит  за счет усиленных внешних стрессов.

5. Одна из гипотез старения - это "Аккумуляционный" (инволюционный, метаболический) путь старения, реализуемый через накопление различных повреждений. Этот путь мы отразили на нашей схеме.

4. Параллельно накапливаемые гормональные сдвиги в организме постепенно начинают переходить в снижение функциональной  активности органов и их патологии.

Более подробно к взаимосвязи различных путей старения я вернусь чуть позже.

При работе над схемой мы придерживались принципов иерархичности, частные процессы объединялись в более крупные блоки.

Наиболее крупными из этих блоков являются стрессиндуцированные первичные изменения и снижение функциональной активности тканей и органов. Эти два блока внутри распадаются на несколько подблоков. СИПС состоят из изменений в ДНК, белках и липидах. В блоке снижение функциональной активности СФАТ выделяются отделные ткани и системы тканей, такие как сердечно-сосудистая система, дыхательная, опорно-двигательная и т.д. Таким образом, с одной стороны мы пытались отразить универсальные процессы, характерные для старения, а с другой стороны учесть особенности, присущие разным органам.

Каждый из этих крупных блоков состоит из целого ряда более мелких блоков, детально описывающих тот или иной процесс. Всего было выделено более 600 «микроблоков», соединяющихся между собой как вертикальными (различные уровни организации), так и горизонтальными связями.

Иерархичный принцип построения схемы позволяет добиться, в частности когнитивного удобства визуального восприятия этого сложного процесса. Мы считаем, что все это позволит не только лучше понять взаимосвязи между различными процессами, приводящими к старению, но и может облегчить совместную работу учёных различных специальностей по анализу и обсуждению старения.

В результате проведенного анализа нами была построена схема верхнего уровня, в которую вошли наиболее крупные с нашей точки зрения, блоки. На этой схеме четко видно как разворачивается процесс старения организма во времени. Вверху мы видим нормальные физиологические метаболиты и нормальные физиологические процессы, с которыми мы сталкиваемся каждый день: компоненты питания, внешняя среда (напр., кислород или радиация), агрессивные микроорганизмы, всевозможные стрессы  т.п. Все эти факторы помимо позитивной роли (нам они необходимы для нормальной жизнедеятельности) несут в себе и негативную, разрушающую роль. В организме существует целый ряд репоративных систем, препятствующих этому. На схеме они обозначены зеленым цветом. Однако к 30 годам у большинства людей мы можем наблюдать снижение функциональной активности антиоксидантной системы, снижение уровня гормона роста, ухудшение работы пищеварительной системы. Т. е. сначало мы наблюдаем снижение функциональной активности клеток. Постепенно это приводит к снижению функциональной активности различных тканей и органов: иммунной системы, все более увеличивающимся компенсаторным гормональным сдвигам, увеличению жировой ткани, гипоплазии мышечной ткани. К 60- ти годам все более нарастающие разрушительные изменения приводят атеросклерозу сосудов и нарушениям работы сердечнососудистой системы, ухудшению работы нервной системы, существенным изменениям гормонального фона, аутоиммунным заболеваниям и возникновению новообразований, депрессиям. Т.е. мы приходим к хорошо знакомому в этой аудитории набору возрастзависимых патологий, которые, в конечном счете, и приводят к смерти. Безусловно, не у всех пожилых людей наблюдаются клинические признаки всех вышеперечисленных патологий, однако эти возрастные изменения, выраженные в той или иной степени наблюдаются у всех. А собственно говоря старческая дряхлость организма наблюдается где-то уже после 80 лет.

Таким образом. на клетоточном уровне рассмотрения, старение представляет собой интегральный сплав из нарушений клеточных и межклеточных механизмов саморегуляции, накопления собственных метаболических повреждений и сдвигов нейрогуморальной регуляции.

Ещё раз повторюсь, что я говорю в основном о тех возрастных изменениях, которые приводят в итоге к основным причинам смертности, а не вообще о всевозможных возрастных изменениях. Возращаясь к основной схеме старения, эти магистральные пути представлены символически в виде корней, приводящих к смерти. А кучи черепов показывают возрастное увеличение количества смертей от основных причин в России. И как известно, основные причины смертности в России это сердечно-сосудистые заболевания, раки и болезни органов дыхания, а отнюдь не старческая дряхлость.

На сегодня в геронтологии и смежных науках накоплены огромные знания и базы данных о процессах старения, есть сотни гипотез о природе и механизмах старения и путях его преодоления. На этом слайде на  схему старения человека, наложены возможные пути вмешательства (овалы). Видно, что всевозможных вмешательств на сегодняшний день предлагается очень много. Однако, как мы видим старение – это многофакторный процесс и вмешательство только в один из путей старения вряд ли сможет отменить старение в целом.

Наличие синтезирующего проекта, сводящего знания воедино – естественное продолжение развития науки о старении. В наше время научная мысль во всех областях все больше использует визуальные языки для решения сложных проблем, так как текстовое представление информации может ограничивает научный поиск,  не позволяя  наглядно увидеть проблему целиком.  Мы надеемся,  что составление такой схемы не только поможет охватить проблему старения в целом, выявить белые пятна и  перспективные точки приложения усилий в борьбе со старением, но и оценить возможные побочные эффекты таких воздействий, поскольку на схеме мы постарались отобразить все известные на сегодняшний день основные процессы в старении, а не только какой-нибудь один из них.

Кроме того, на базе схемы в будущем планируется построить динамичную модель старения, в рамках которой, как мы надеемся, будет возможно создание нового знания об этом сложном процессе.

Мы приглашаем всех желающих присоединиться к нашему проекту.

 

Участники проекта

Координатор проекта: 1.2Медведев Д.А.,

Научный координатор проекта: 3Кременцова А.В.,

Научные консультанты проекта: 4Москалев А.А., 5Кауров Б.А., 6Артюхов И.В., 3Мамаев В.Б., 7Пасюкова Е.Г.

1Международный научно-исследовательский центр передовых технологий, Москва, Россия

2Фонд «Наука за продление жизни» , Москва, Россия

3Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН, Москва, Россия

4Институт биологии Коми НЦ УрО РАН, Сыктывкар, республика Коми, Россия

5Российский геронтологический научно-клинический центр Росздрава, Москва, Россия

6Институт биологии старения, Москва, Россия

7Институт молекулярной генетики РАН, Москва, Россия

Библиографическая ссылка

30 сентября – 1 октября 2010 г. А.В., Медведев Д.А., Москалев А.А., Кауров Б.А., Артюхов И.В., Мамаев В.Б. Системная схема старения человека. XV Международная научно-практическая конференция «Пожилой больной. Качество жизни» Москва "Клиническая геронтология" т.16 №9-10 стр. 52, 2010 г.

Taxonomy upgrade extras: