Молекулярно-клеточные постулаты для теории старения человека

Submitted by Mortal on Sun, 24/10/2010 - 19:50

Кауров Б.А.

Как хорошо известно, теория любого процесса должна не только объяснять соответствующие факты, но и обладать предсказывающей функцией. Будущая теория старения человека в этом отношении ничем не отличается от остальных теорий. Вопрос только в том, возможно ли в принципе построить такую теорию? С методологической точки зрения, поставленный вопрос должен иметь положительный ответ. Действительно, если есть процесс, то должно быть и теоретическое обоснование механизмов его реализации.

К сожалению, из всех предложенных в настоящее время многочисленных гипотез старения ни одна из них не может претендовать на звание теории, так как объясняет только часть существующих фактов. Однако накоплено уже вполне достаточное количество фактов, чтобы сформулировать основные требования к будущей теории старения человека. На основании обзора литературных данных в данной статье сделана попытка составить список таких требований, изложенных в виде постулатов, которые должна учитывать будущая теория. Как известно, постулатами или аксиомами, лежащими в основе любой теории, называются утверждения, принимаемые без доказательства и обычно основанные на фактах, существование которых считаются эмпирически доказанным в пределах тех описаний опыта и методики его проведения, в котором это всегда подтверждается. В биологии в отличие от техники или физики в силу сверхсложности биологических объектов постулаты обычно носят вероятностный характер, а потому в определенной мере условны. Однако построенные на их основе теории, имеющие реальное практическое приложение, доказывают правомерность исходных постулатов. Например, к ним можно отнести популяционные и генетические теории.

Ввиду первичности молекулярно-клеточных изменений в генезе старения, в этом сообщении в основном представлены постулаты, основанные на соответствующих фактах, изложенных в многочисленных монографиях и статьях. В списке литературы даются ссылки только на их небольшую часть, в основном обзорного характера [1-22, 48-79]. Для создания целостного представления о процессах старения человека приведены некоторые биохимические, морфофизиологические и эволюционные постулаты, которые более подробно будут рассмотрены в отдельном сообщении. В приведенном списке первые два общих постулата основаны на моем понимании целевой функции живых организмов и процесса старения человека, остальные основаны на экспериментальных фактах.


1. Основная целевая функция всех живых организмов и их сообществ - это выживание с возрастающим по вертикали приоритетом по этому показателю всех биологических систем в зависимости от уровня их организации (от клеток к биогеоценозу).

2. Старение человека - это системный процесс возрастного уменьшения жизнеспособности организма, затрагивающий все его структурные уровни и начинающийся на молекулярно-клеточном уровне с последующим переходом на более высокий, в частности, морфо-физиологический уровень организации особи.

3. Видовая продолжительность жизни (ПЖ) млекопитающих характеризуется разной скоростью (темпом) их старения.

4. Наличие постоянных стохастических молекулярных процессов деструкции ДНК в виде выщепления, дезаминирования и метилирования оснований ДНК, образования разрывов фосфодиэфирной связи в полинуклеотидной цепи, скорость которых зависит от температуры и pH среды, концентрации в ней отдельных ионов и других факторов (наличие спонтанной нестабильности структуры ДНК).

5. Возрастное увеличение количества молекулярных процессов деструкции ДНК в результате уменьшения адаптационного резерва, поддерживающего постоянство температуры, pH, концентрацию ионов и других параметров внутриклеточной среды, а также эффективности репарации ДНК (возрастное увеличение спонтанной нестабильности структуры ДНК).

6. Возрастное уменьшение количества 5-метилцитозина (5-МЦ) в ДНК (деметилирование ДНК).

7. Возрастное уменьшение скорости синтеза ДНК.

8. Возрастное уменьшение скорости синтеза РНК и их обновления.

9. Возрастное уменьшение скорости синтеза белков и их обновления.

10. Зависимость возрастного снижения интенсивности синтеза белка от типа ткани.

11. Возрастное изменение структуры нуклеиновых кислот (ДНК и РНК).

12. Возрастное изменение структуры белков.

13. Возрастное увеличение в ДНК количества участков с левоспиральной конфигурацией.

14. Возрастное уменьшение доли ДНК, гибридизирующейся с РНК.

15. Возрастное нарушение репликации митохондриальной ДНК (мтДНК).

16. Возрастное уменьшение числа копий мтДНК.

17. Возрастное уменьшение количества ядрышковых организаторов, содержащих рибосомальную ДНК (рДНК).

18. Возрастное уменьшение числа копий рДНК.

19. Отрицательную корреляцию между возрастной скоростью потери рДНК и ПЖ особи.

20. Возрастное увеличение количества внехромосомной ДНК.

21. Начало увеличения количества деструктивных изменений в ДНК задолго до момента снижения жизнеспособности особи.

22. Возрастное уменьшение в клетке количества транспортных РНК (тРНК).

23. Возрастное уменьшение в клетке количества рибосомальных РНК (рРНК).

24. Возрастное изменение спектра разных типов РНК (в том числе появление типов РНК, не синтезирующихся в репродуктивном возрасте, и прекращение синтеза типов РНК, синтезирующихся в этом возрасте).

25. Возрастное уменьшение чувствительности системы синтеза РНК к ее активации гормонами.

26. Возрастное увеличение доли D-форм аминокислот в белках.

27. Возрастное изменение изоферментного состава белков.

28. Возрастное уменьшение способности клеток к индуцируемому синтезу белков.

29. Возрастное изменение функционирования генов.

30. Возрастное увеличение количества мутационных изменений в ДНК и его ускорение.

31. Возрастное уменьшение скорости репарации ДНК.

32. Возрастное увеличение количества прочных комплексов между ДНК и ядерными белками.

33. Возрастное увеличение количества перекрестных молекулярных сшивок как внутри макромолекул, так и между ними.

34. Возрастное увеличение количества дефектных белков, обусловленное возрастными мутационными изменениями в ДНК, вызывающих нарушение функционирования клетки.

35. Возрастное увеличение синтеза малоактивных или неактивных форм ферментов, гормонов и других типов белков.

36. Возрастное уменьшение способности клеток к индуцируемому делению.

37. Возрастное уменьшение в клетках количества митохондрий.

38. Возрастное уменьшение в клетках количества рибосом.

39. Возрастное уменьшение в клетках количества микросом.

40. Значительно меньшую интенсивность синтеза белка in vitro на рибосомах, выделенных из старых клеток по сравнению с рибосомами, выделенных из молодых клеток.

41. Возрастное уменьшение чувствительности системы синтеза белка к ее активации гормонами и субстратами (уменьшение гормональной и субстратной индукции).

42. Возрастное уменьшение в клетках количества энергосодержащих молекул (АТФ, креатинфосфата).

43. Возрастное уменьшение активности ферментов при относительном сохранении их концентрации, в частности, митохондриальных.

44. Возрастное уменьшение активности липолитических ферментов.

45. Возрастное увеличение неферментативного расщепления липидов.

46. Возрастное уменьшение pH клеток.

47. Возрастное уменьшение термостабильности белков.

48. Возрастное увеличение доли неферментативных (стохастических) реакций в организме.

49. Возрастное уменьшение устойчивости нуклеиновых кислот и белков к колебаниям pH.

50. Возрастное увеличение в клетках активности гидролаз, расщепляющих нуклеиновые кислоты, белки и другие внутриклеточные субстраты.

51. Возрастную гетерохроматинизацию (конденсацию) отдельных участков хромосом.

52. Возрастное накопление хромосомных мутационных перестроек.

53. Отрицательную корреляцию между скоростью накопления хромосомных нарушений и ПЖ особи.

54. Разную возрастную динамику накопления генных и хромосомных мутаций в разных органах и тканях.

55. Отсутствие корреляции между скоростью накопления мутаций в клетках и скоростью их деления.

56. Более высокую частоту мутаций в половых клетках мужчин по сравнению с таковой у женщин.

57. Повышенный риск опухолеобразования у потомства от старых родителей (особенно от старых отцов).

58. Зависимость скорости репарации ДНК от типа повреждающего агента, типа клеток, пола и возраста особи.

60. Разную чувствительность клеток разного типа к одним и тем же повреждающим факторам.

61. Возрастное увеличение чувствительности клеток к повреждающим факторам (в частности, физическим и химическим мутагенам).

62. Ускорение старения молодых клеток при введении им митохондрий старых клеток.

63. Разное действие одного и того же гена на особь в зависимости от ее возраста и пола.

64. Разную экспрессивность одного и того же гена в разных тканях.

65. Возможное разное действие генов (в том числе с противоположным эффектом) в клеточной культуре и в организме.

66. Аcсоциированность ПЖ особи с наличием у нее определенных аллельных форм (генотипов) отдельных генов или их совокупностей.

67. Увеличение в группе долгожителей частоты гомозиготности по ряду генов.

68. Ассоциированность разных болезней у людей пожилого возраста с наличием у них определенных аллельных форм (генотипов) отдельных генов или их совокупностей.

69. Выраженное преждевременное старение особи при наличии у нее специфических наследственных генетических мутаций или хромосомных перестроек.

70. Отсутствие связи между видовой ПЖ и размером генома.

71. Положительную корреляцию между числом копий отдельных генов (в частности, рибосомальных) и ПЖ разных видов млекопитающих.

72. Положительную корреляцию между ПЖ однояйцовых близнецов.

73. Положительную корреляцию между ПЖ родителей и детей (больше по материнской линии, чем по отцовской).

74. Возрастное увеличение коэффициента наследуемости ПЖ людей.

75. Возрастное увеличение количества дерепрессированных генов (например, онкогенов) в результате стохастических мутационных процессов.

76. Возрастное повышение активности регуляторных белков, подавляющих деление клеток.

77. Возрастное нарушение структуры клеточной и внутриклеточных мембран.

78. Возрастное нарушение структуры внутриклеточных органелл.

79. Возрастное увеличение количества поврежденных внутриклеточных органелл.

80. Возрастное нарушение проницаемости клеточной и внутриклеточных мембран.

81. Возрастное увеличение и изменение межклеточного вещества.

82. Возрастное уменьшение количества клеточных рецепторов к разным веществам.

83. Возрастную дистрофическую кальцификацию разных тканей.

84. Возрастное уменьшение количества воды в межклеточном веществе.

85. Возрастное снижение реакции клеток на митогенные факторы и факторы роста.

86. Возрастное уменьшение скорости обновления клеточных структур и самих клеток.

87. Возрастное уменьшение скорости деления клеток и их способности к делению (наличие предела Хейфлика).

88. Наличие "памяти" клеток на число ее прошедших делений.

89. Возможность существенного увеличения митотического потенциала клеток in vitro при искусственной стимуляции их деления (в частности, гидрокортизоном и теломеразой).

90. Дифференцировка клеток способствует ее старению.

91. Совместное культивирование популяций молодых и старых клеток не влияет на количество делений каждой из них, обусловленное их исходным потенциалом.

92. Доминирование стареющего фенотипа в гетерокарионах из молодых и старых клеток.

93. Доминирование возраста ядра над возрастом цитоплазмы при определении предела Хейфлика при перекрестных пересадках в гибридной клетке.

94. Доминирование стареющего фенотипа в гибридах из клеток больных прогерией и нормальными клетками.

95. Существенно меньшую разницу в ПЖ фибробластов, взятых от монозиготных близнецов по сравнению с ПЖ фибробластов от гетерозиготных близнецов.

96. Способность фибробластов долгожителей к многократному делению.

97. Образование в ходе клеточных делений внутриклеточных ингибиторов делений.

98. Наличие в экстракте из старых клеток (ядре и цитоплазме) веществ, ускоряющих старение молодых клеток, как в культуре, так и in situ.

99. Возможное увеличение ПЖ пересаженных клеток от старого животного молодому животному по отношению к таковой исходного старого животного.

100. Старение гибридов нормальных и опухолевых клеток.

101. Ограниченную способность к делению (в ряде случаев) у гибридов клеток двух опухолевых линий.

102. Положительную корреляцию между видовой ПЖ особи и количеством лимитирующих делений ее клеток (пределом Хейфлика).

103. Возрастное увеличение времени, необходимое для начала деления клеток (латентного периода), при их пересадке в новую культуральную среду.

104. Возрастное укорочение теломер при клеточном (репликативном) старении.

105. Отсутствие прямой связи между длиной теломер и видовой ПЖ особи.

106. Неодинаковую длину теломер и скорость их укорочения в разных типах клеток.

107. Отсутствие укорочения теломер в клетках при старении некоторых тканей.

108. Увеличение скорости укорочения теломер и уменьшение ПЖ клеток под действием стрессовых факторов.

109. Более выраженную отрицательную корреляцию ПЖ особи со скоростью укорочения его теломер, чем с их исходной длиной.

110. Потерю теломеразной активности у отдельных клеточных типов при их дифференцировке в процессе эмбриогенеза и сохранение этой активности у некоторых других типов, в частности, стволовых клеток.

111. Уменьшение ПЖ особи и увеличение частоты опухолеобразований при повышении уровня теломеразной активности в нормальных соматических клетках.

112. Многократное увеличение количества делений клетки по отношению к норме при введении в клетку теломеразы.

113. Старение стволовых клеток.

114. Возрастное уменьшение скорости деления стволовых клеток и их количества.

115. Возрастное увеличение устойчивости отдельных клеток к апоптозу.

115. Возрастное увеличение активности (экспрессивности) генов, индуцирующих апоптоз и понижающих активность других генов, ингибирующих апоптоз.

116. Неодинаковую устойчивость к апоптозу клеток разного типа.

117. Ответ клеток на генетическое повреждение в виде репарации ДНК, апоптоза и блокады деления.

118. Выбор ответа клеток на повреждающее действие в зависимости от типа и локализации клеток, клеточного микроокружения, характера повреждающих факторов и степени повреждения.

119. Более выраженное возрастное снижение чувствительности к апоптозу в тканях с малой способностью к пролиферации по сравнению с тканями с высокой пролиферативной активностью.

120. Возрастную дисрегуляцию апоптоза за счет изменения активности разных ферментов и регуляторных факторов.

121. Возможное уменьшение ПЖ особи за счет усиления процессов апоптоза и наоборот.

122. Возрастное увеличение в клетках и крови свободных радикалов.

123. Возрастное увеличение в клетках и крови продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) (перекисей липидов) (особенно во фракциях липопротеидов низкой плотности).

124. Возрастное уменьшение антиоксидантной защиты клеток (в частности, скорости репарации ДНК).

125. Возрастное уменьшение антиокислительной активности (АОА) крови и липидов печени.

126. Возрастное уменьшение устойчивости липопротеидов клетки к повреждающим действиям свободных радикалов.

127. Возможный перевод системы клеточной защиты, в частности, антиоксидантной, на более высокий уровень, приводящий к увеличению ПЖ особи при действии некоторых повреждающих факторов (например, ионизирующего и УФ-излучений).

128. Наличие в организме клеток с разными уровнями генетической защиты (репарации ДНК и антиоксидантной системы, числа копий репарационных и антиоксидантных генов) против повреждающих факторов.

129. Более раннее старение клеток с ослабленной генетической защитой.

130. Ускоренное старение организма при увеличении скорости образования активных форм кислорода (АФК).

131. Отрицательную корреляцию между ПЖ особи и скоростью увеличения деструктивных изменений ДНК.

132. Уменьшение скорости накопления деструктивных изменений ДНК у долгожителей.

133. Положительную корреляцию ПЖ особи с эффективностью ее систем репарации ДНК, активностью систем антиоксидантной защиты и резистентностью клеток к окислительному стрессу от действия разных факторов.

134. Положительную корреляцию ПЖ особи с уровнем содержания в ее организме белков теплового шока (антистрессорных белков).

135. Положительную корреляцию ПЖ особи с уровнем содержания в ее организме антиоксидантов.

136. Положительную корреляцию видовой ПЖ особи с уровнем содержания в ее крови В-каротина.

137. Положительную корреляцию видовой ПЖ особи с активностью ферментов супероксиддисмутаз (СОД) в ее головном мозгу.

138. Отрицательную корреляцию видовой ПЖ особи с активностью ферментов цитохрома Р-450.

139. Уменьшение частоты опухолеобразования при суперэкспрессии гена репарации ДНК.

140. Возрастное изменение чувствительности клеток (повышение, понижение, без изменений) к повреждающим факторам.

141. Возрастное изменение антигенного состава в разных органах.

142. Возрастное увеличение количества аутоантител в крови.

143. Возрастное изменение (чаще уменьшение) концентрации разных гормонов.

144. Возрастное изменение соотношения между численностью разных клеточных популяций.

145. Возрастное уменьшение активности иммунной системы.

146. Возрастное уменьшение количества В-лимфоцитов в периферической крови.

147. Возрастное уменьшение синтеза антител.

148. Увеличенное содержание нулевых (нативных) В-лимфоцитов у долгожителей по сравнению с более младшими возрастными группами.

149. Возрастное уменьшение количества Т-лимфоцитов (особенно Т-хелперов) в периферической крови.

150. Возрастное уменьшение способности Т-лимфоцитов реагировать на активаторы клеточного деления.

151. Возрастное снижение интенсивности синтеза лимфокина интерлейкина-2.

152. Возрастное увеличение количества субпопуляций Т-клеток - естественных киллеров и клеток памяти CD4+ и CD8+.

153. Возрастное увеличение эндогенной интоксикации.

154. Возрастное уменьшение количества ферментов цитохрома Р-450 и их активности в микросомах клеток печени, обезвреживающих эндо- и экзогенные (ксенобиотики) токсические, мутагенные и канцерогенные вещества.

155. Возрастное уменьшение способности клеток печени к индуцируемому синтезу микросомальных защитных ферментов.

156. Возрастное увеличение чувствительности клеток к эндо- и экзогенным токсическим, мутагенным и канцерогенным веществам разного происхождения.

157. Возрастное уменьшение экскреции с желчью неметаболизируемых печенью ксенобиотиков.

158. Зависимость возрастных изменений активности ферментов цитохрома Р-450 от пола (более выраженных у особей мужского пола).

159. Более выраженные возрастные изменения у особей долгоживущих видов по сравнению с таковыми у особей короткоживущих видов.

160. Разную скорость возрастной гипо- и атрофии в разных тканях.

161. Возрастное уменьшение количества клеток и их объемов в тканях.

162. Возможность появления отдельных признаков старения в более молодых возрастных группах особей.

163. Возможность появления в старших возрастных группах признаков, соответствующих более молодым возрастным группам.

164. Разнонаправленность, разновременность, разные степень выраженности и скорость процессов старения в различных клетках, тканях и органах особи.

165. Возрастное адаптивное увеличение чувствительности клеток к некоторым гормональным факторам при уменьшении их синтеза.

166. Возрастное адаптивное увеличение активности некоторых ферментов при уменьшении количества клеток, их синтезирующих.

167. Положительную корреляцию между скоростью нарастания опухолевых и дегенеративных нарушений и скоростью старения особи.

168. Уменьшение (чаще всего) ПЖ жизни клеток и особи при воздействии на них химических и физических мутагенов.

169. Изменение структуры ДНК под действием физических и химических мутагенов, сходное с таковым при возрастном изменении ДНК.

170. Возрастное увеличение частоты опухолеобразования.

171. Уменьшение частоты опухолеобразования у долгожителей.

172. Положительную корреляцию между ускоренным старением особи и увеличением частоты спонтанного опухолеобразования.

173. Ускорение репликативного старения клеток (прекращения деления клеток) in vitro и появления клеточного маркера старения В-галактозидазы при добавлении химических мутагенов в питательную клеточную среду.

174. Отрицательную корреляцию между видовой ПЖ особи и скоростью ее развития.

175. Отрицательную корреляцию между видовой ПЖ особи и интенсивностью ее метаболизма.

176. Возрастное накопление в клетках и межклеточном пространстве метаболически стабильных макромолекул и их комплексов (клеточных маркеров старения - липофусцина, пентозидина, В-лактозидазы и др.).

177. Обратную зависимость количества накопленного липофусцина от уровня кровоснабжения и содержания окислительных ферментов в клетках.

178. Возможность преждевременного старения особи в результате действия разных средовых факторов (в частности, ионизирующего излучения).

179. Разбиение всех геропротекторов на три основные группы: замедляющие начало старения, скорость старения, начало старения и скорость старения.

180. Разбиение всех геропротекторов на дополнительные три группы: увеличивающие среднюю, максимальную, одновременно среднюю и максимальную ПЖ особи.

181. Зависимость конечного эффекта геропротекторов от времени начала их применения и пола особи (чем раньше их начинают применять, тем эффект более выраженный).

182. Разное действие повреждающих факторов на организм женщины и мужчины.

183. Экспоненциальный характер увеличения популяционной смертности особей и почти линейный характер возрастного снижения функциональной активности организма.

184. Изменение формы кривой смертности особей в историческом аспекте.

185. Половое различие в кривых смертности особей.

186. Увеличение возрастной смертности после 30 лет и ее снижение после 80 лет.

187. Увеличение с возрастом количества заболеваний у особи (возрастную полиморбидность).

188. Наличие у долгожителей по многим показателям значений, соответствующих более младшим возрастным группам.

189. Способность антиоксидантов в умеренных дозах препятствовать развитию окислительного стресса и увеличивать среднюю ПЖ особи и в больших дозах увеличивать частоту опухолеобразования.

190. Уменьшение ПЖ особи при длительной и интенсивной физической нагрузке.

191. Возможность увеличения ПЖ особи при понижении уровня инсулина в крови в пожилом возрасте.

192. Возможность увеличения ПЖ особи при повышении уровня дегидроэпиандростерона (ДГЭА) в пожилом возрасте.

193. Возможность увеличения ПЖ особи при повышении уровня инсулинподобного фактора роста (ИФР-1) в пожилом возрасте.

194. Возможность увеличения ПЖ особи при повышении уровня веществ, стабилизирующих лизосомные мембраны и уменьшающие их проницаемость для ферментов.

195. Возможность увеличения ПЖ особи при уменьшении температуры ее тела.

196. Возможность увеличения ПЖ особи при уменьшении интенсивности ее обмена веществ.

197. Возможность увеличения ПЖ особи при длительном приеме ограниченной по калорийности пищи.

198. Возможность увеличения ПЖ особи при длительном приеме некоторых сорбентов.

199. Возможность задержки начала проявления выраженных признаков старения особи в результате особого образа жизни или чрезвычайных (экстремальных) средовых воздействий (ионизирующего излучения, гормонального стресса, клинической смерти и др.) на организм особи.

200. Возможность восстановления параметров некоторых показателей старого организма до уровня, соответствующего более младшим возрастным группам, под действием специфических средств.


Приведенный перечень постулатов (возрастных изменений) позволяет сделать следующие выводы.

Исходя из очевидного факта, что возрастное повреждение структуры ДНК является одним из ведущих молекулярных механизмов старения человека вместе с ограниченным числом клеточных делений, наиболее обнадеживающим на ближайшее время представляется поиск путей активации разных механизмов репарации ДНК, антиоксидантной защиты, повышения устойчивости организма к окислительному стрессу и действию эндо- и экзогенных токсинов разного происхождения, а также поисков безопасного активирующего воздействия на теломеразу. Следующим перспективным направлением можно считать создание эффективных геропротекторов, воздействующих селективно на отдельные звенья иммунной системы и на гормональную регуляцию организма по типу инсулина, ДГЭА и ИФР-1, а также повышающих стабильность лизосомных мембран и увеличивающих количество энергосодержащих метаболитов типа АТФ и креатинфосфата. Потенциально перспективным также является изучение механизмов действия разных специфических факторов (УФ-излучения, понижения температуры тела, замедление обмена веществ и др.), которые при определенных условиях могут вызвать задержку процессов старения. Некоторые другие возможные направления поиска геропротекторов будут рассмотрены в сообщении, посвященном биохимическим и морфофизиологическим постулатам старения. Остальные пути, в частности, с использованием стволовых клеток и воздействием непосредственно на отдельные гены при всей их внешней привлекательности и потенциальной перспективности пока, к сожалению, на мой взгляд, представляются весьма неоднозначными в плане их возможных отрицательных последствий и эффективности [22].

Приведенные постулаты в ряде случаев помогут лучше понять спорные моменты при обсуждении некоторых экспериментальных данных, например, при изучении взаимоотношения процессов старения и опухолеобразования. Так, в последнее время некоторые ученые все чаще высказывают мнение, что программа старения возникла в ходе эволюции как противодействие нарастающим с возрастом неизбежным процессам опухолеобразования [68]. Рассмотренные постулаты не противоречат этой точке зрения.

В генетической гипотезе старения человека [42,43], которую в определенной степени можно считать развитием гено-регуляторной гипотезы старения Фролькиса [62-64] и гипотезы инволюционной репрессии генома Виленчика [8,9], говорилось о генах, которые должны активироваться в процессе старения организма. Как видно из вышеизложенного, на роль таких генов могут претендовать в том числе гены, ответственные за синтез разных гидролаз (нуклеаз, протеаз, липаз), активность которых с возрастом повышается. К ним могут быть также отнесены гены, отвечающие за синтез ферментов, у которых повышение возрастной активности носит адаптационный характер. К последним, в частности, можно отнести ферменты гликолиза и цикла Кребса [62]. Наконец, к этим генам могут быть отнесены и те, у которых активность возникает или повышается в результате их случайной мутационной дерепрессии. В частности, к таким генам могут быть отнесены отдельные онкогены. Кроме того, в этой гипотезе указывалось на то, что одним из основных механизмов старения человека является возрастное уменьшение числа копий жизненно важных генов. Наличие положительной корреляции между числом копий отдельных генов и ПЖ особей разных видов млекопитающих, а также возрастное уменьшение числа копий митохондриальной ДНК и рибосомальной ДНК полностью соответствует этой гипотезе. К таким жизненно важным генам, конечно, должны быть отнесены и гены, отвечающие за синтез ферментов репликации и репарации ДНК, а также антиоксидантной защиты. Эти данные подтверждают и другую, близкую к моей, гипотезу старения как медленное угасание транскрипционной активности генома [73].

Изложенные постулаты могут стимулировать новые исследования для выяснения конкретных механизмов, лежащих в их основе, а также создание новых гипотез старения. В частности, приведенные данные показывают, что спор между сторонниками двух основных альтернативных групп гипотез старения (случайных мутаций, ошибок синтеза и износа организма, с одной стороны, и программированного старения, с другой стороны) не продуктивен. Истина, как обычно, где-то между ними. Отражением этого компромиссного взгляда является, например, эколого-генетическая гипотеза старения Бердышева [4]. На мой взгляд, в основе будущей теории должны лежать биологические процессы общего порядка, в частности, экологические и эволюционные, обусловливающие ПЖ особи как видовой признак, а не частные процессы, сопутствующие старению и лежащие в основе большинства предложенных на настоящее время гипотез. Интересно отметить, что еще в 1977 году американским ученым Sacher [76] было высказано подобное мнение. Он считал, что отсутствию истинного понимания механизмов старения мешает неправильная постановка вопроса - вместо того, чтобы спрашивать, почему мы стареем, надо задавать вопрос, почему мы имеем ту продолжительность жизни, которую имеем. Подобной точки зрения придерживался и наш известный ученый-генетик Малиновский [50]. Я полностью разделяю эту точку зрения, что нашло свое отражение в эволюционно-экологической гипотезе старения человека [44-45], которая дополняет мою ранее предложенную генетическую гипотезу старения [42,43].

Конечно, приведенные постулаты в определенной степени субъективны, не равнозначны, частично перекрываются и взаимосвязаны, что позволяет построить на их основе соответствующие причинно-следственные сети молекулярно-клеточных событий, происходящих в процессе старения особи, и связать их с событиями, протекающими на биохимическом и морфофизиологическом уровнях [34-38]. Более того, со временем некоторые из постулатов будут дополняться и уточняться, часть из них, возможно, даже вызовет споры в плане правомерности их включения в предложенный список. Да и сам список будет также постоянно расширяться, но основная группа приведенных постулатов, надеюсь, останется без изменения и будет учитываться в будущей теории старения человека и компьютерном регистре его молекулярно-клеточных возрастных изменений.

Анализ вышеприведенных постулатов также однозначно показывает, что будущая теория старения человека не может сводиться только к нахождению и констатации одной или нескольких основных исходных причин старения. По большому счету, в общем виде они уже давно известны и заключаются в возрастных изменениях генетической активности клеток в виде ее уменьшения и нарушения. Задача заключается в том, чтобы построить развернутую картину последующих каскадных событий, реализующих эти изменения на всех вышестоящих уровнях - от молекулярно-клеточного до морфофизиологического. Старение - это системный процесс. Поэтому такая теория должна представлять собой системную модель динамического взаимодействия множества разноуровневых факторов, каждый из которых вносит свой вклад на определенном этапе геронтогенеза человека. Эта модель вначале будет качественной с постепенным, по мере накопления соответствующих данных, переходом на количественный уровень. Одной из попыток создания такой качественной модели является сетевая модель старения человека, предложенная Furber [72].

Мной также с 1981 года разрабатываются формализованный язык описания возрастных изменений и компьютерная сетевая модель возрастного развития человека, основанная на принципах ситуационного управления и экспертных систем [23-41]. В настоящее время эта модель включает в себя свыше 1000 разных причинно-следственных связей, образующихся в ходе геронтогенеза и влияния на последний внешних и внутренних факторов. Она постоянно дополняется и уже сейчас позволяет объяснить механизм действия ряда известных геропротекторных средств. Сейчас ведется активная работа по созданию программного обеспечения для компьютерной реализации этой сетевой модели и ее наглядного мультимедийного интерфейса с учетом современных технологий.

Представленные постулаты могут служить дополнительным материалом для построения обобщенной сетевой модели старения человека, так как в основе каждого из них лежат необходимые для построения теории соответствующие факторы со своей объясняющей их причиной. Только построенная на этих принципах система может, на мой взгляд, претендовать на звание теории, иметь реальное практическое значение и позволит в будущем создавать на ее основе эффективные геропротекторы разной направленности.

О необходимости системного анализа механизмов старения говорили и раньше многие геронтологи, например [10,30,47,64,72]. Однако, к сожалению, пока больших успехов в этой области не наблюдалось по причине большой сложности и объемности проблемы, а также недостаточной разработки методологической базы. Но сейчас, на мой взгляд, уже есть необходимые предпосылки для начала построения эффективной и практически значимой системной модели старения человека [10,11,23-41,46,47,72]. Разумеется, без привлечения современных компьютерных технологий и интеграции усилий соответствующих специалистов построить такую адекватную модель вряд ли возможно.

В заключение надо добавить, что совместный анализ вышеперечисленных постулатов вместе с биохимическими, физиологическими и морфологическими постулатами старения человека (будут рассмотрены в отдельном сообщении) и постулатами общей патологии [38], как и ожидалось, обнаруживает между ними существенные взаимосвязи. Целенаправленное воздействие на последние может вызывать как ускорение процессов старения человека, так и их возможное замедление, а также "омоложение" организма по ряду отдельных показателей. Остается только надеяться, что предлагаемый подход (системный анализ) в изучении механизмов старения человека с учетом новых компьютерных возможностей и громадной фактологической базы привлечет к себе дополнительное внимание специалистов, будет активно развиваться и займет свое достойное место среди других перспективных направлений в геронтологии.

Литература

1. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения // Изд-во "Наука", Санкт-Петербург, 2003, 468 с.

2. Анисимов В.Н. Горячие точки современной геронтологии // Природа, N 2, 2007.

3. Баранов В.С., Баранова Е.В. Генетические аспекты старения // Успехи геронтологии, 2007, т. 20, N 2, c. 26-34.

4. Бердышев Г.Д. Эколого-генетические факторы старения и долголетия // Изд-во "Наука", Ленинград, 1968, 203 с.

5. Биологические проблемы старения // Итоги науки и техники, т. 4, Изд-во ВИНИТИ, Москва, 1984, 257 с.

6. Биология старения // Изд-во "Наука", Ленинград, 1982, 616 с.

7. Ванюшин Б.Ф., Бердышев Г.Д. Молекулярно-генетические механизмы старения // Изд-во "Медицина", Москва, 1977, 295 с.

8. Виленчик М.М. Молекулярные механизмы старения // Изд-во "Наука", Москва, 1970, 168 с.

9. Виленчик М.М. Биологические основы старения и долголетия // Изд-во "Знание", 1987, 224 с.

10. Войтенко В.П., Полюхов А.М. Системные механизмы развития и старения // Изд-во "Наука", Ленинград, 1986, 184 с.

11. Геронтология in silico (под ред. Марчука Г.И., Анисимова В.Н. и др.) // Изд-во "Бином", Москва, 2007, 536 с.

12. Глотов О.С., Баранов В.С. Генетический полиморфизм и старение // Успехи геронтологии, 2007, т. 20, N 2, c. 35- 55.

13. Голубовский М.Д., Вайсман Н.Я. Гены рака, стресс и долголетие: гармонический антагонизм // Природа, 2006, N 12, с. 11-18.

14. Дильман В.М. Четыре модели медицины // Изд-во "Медицина", Ленинград, 1987, 287 с.

15. Зайнуллин В.Г., Москалев А.А. Роль генетической нестабильности в старении клетки //Генетика, 2000, т. 36, N 8, с. 1013-1016.

16. Кануго М. Биохимия старения // Изд-во "Мир", Москва, 1982, 294 с.

17. Кауров Б.А. О генетической регуляции позднего онтогенеза // Ежегодник "Геронтология и гериатрия", Киев, 1977, с. 46-49.

18. Кауров Б.А. О границах изменчивости видовой и индивидуальной продолжительности жизни человека // Труды II-го симпозиума по искусственному увеличению видовой продолжительности жизни", Изд-во "Наука", Москва, 1980, с. 45-46.

19. Кауров Б.А. О генетической обусловленности продолжительности жизни // Труды IV Всесоюзного съезда геронтологов и гериатров, Киев, 1982, с. 163-164.

20. Кауров Б.А. О генетическом контроле продолжительности жизни // Сб. "Проблемы биологии старения", Изд-во "Наука", Москва, 1983, с. 12-18.

21. Кауров Б.А. О биологии продолжительности жизни животных и возможности воздействия на нее // Сб. "Физико-химические и биологические основы функционирования живых систем", Изд-во "Наука", Москва, 1985, с. 136-139.

22. Кауров Б.А. О генетической программе старения человека // V Научно-практическая конференция "Общество, государство и медицина для пожилых и инвалидов", Москва, 2008, с. 30-31.

23. Кауров Б.А. Математическое моделирование индивидуального развития животных. Сообщение II. О принципах построения моделей развития организмов // Изд-во "ВИНИТИ", Москва, 1981, Деп. N 1336-82, c. 1-19.

24. Кауров Б.А. Индивидуальное развитие человека с точки зрения ситуационного управления // Изд-во "ВИНИТИ", Москва, 1981, Деп. N 1337-82, c. 1-17.

25. Кауров Б.А. О математическом моделировании процессов индивидуального развития // Сб. "Некоторые аспекты исследования биологических систем", Изд-во "Наука", Москва, 1983, с. 72-79.

26. Кауров Б.А. Системный анализ множественных пороков развития и вопросы машинной диагностики их синдромальных форм // Изд-во "ВИНИТИ", 1983, Москва, Деп. N 768-84, с. 1-19.

27. Кауров Б.А. Логико-лингвистический подход к формализованному описанию процессов онтогенеза человека в норме и патологии // Сб. "Экспериментальные исследования структуры и функции биологических систем", Изд-во "Наука", Москва, 1985, с. 50-53.

28. Кауров Б.А. Новый подход к изучению функциональных возможностей человека // Сб. "Проблемы оценки функциональных возможностей человека и прогнозирование здоровья", Москва, 1985.

29. Кауров Б.А. Кибернетическая модель дифференциации клетки // Сб. "Экспериментальные исследования структуры и функции биологических систем ", Изд-во "Наука", Москва, 1985, с. 94-98.

30. Кауров Б.А. О системном анализе механизмов старения человека // Сб. "Различные аспекты анализа биологических систем", Изд-во "Наука", Москва, 1986, с. 63-66.

31. Кауров Б.А. О применении метода графовых структур к изучению индивидуального развития человека // Сб. "Цитогенетический и математический подходы к изучению биосистем", Изд-во "Наука", Москва, 1986, с. 190-193.

32. Кауров Б.А. Живой организм как имитационная система // Сб. "Биометрические аспекты изучения целостного организма", Изд-во МГУ, 1987, c. 82-91.

33. Кауров Б.А. и др. Прототип интегрированной экспертной системы для диагностики заболеваний дыхательных путей // Научная сессия МИФИ-2002. Сборник научных трудов в 14 томах, том 3, Изд-во "МИФИ", Москва, 2002, с. 92-93.

34. Кауров Б.А. Создание компьютерной модели общих патоморфологических процессов - новый подход к изучению патологии человека // Сборник научных трудов "Актуальные вопросы морфологии", Красноярск, 2006, с. 66-67.

35. Кауров Б.А. Основные вопросы патоморфологии человека и попытка формализованного ответа на некоторые из них // Сборник научных трудов "Актуальные вопросы морфологии", Красноярск, 2007, с. 62-64.

36. Кауров Б.А. Элементы системного анализа патоморфологических процессов человека (основные понятия и термины) // Сборник научных трудов "Актуальные вопросы морфологии", Красноярск, 2007, с. 59-61.

37. Кауров Б.А. Элементы системного анализа патоморфологических процессов человека. // Сборник научных трудов "Актуальные вопросы морфологии", Красноярск, 2007, с. 64-66.

38. Кауров Б.А. Некоторые постулаты общей патологии человека // Сборник научных трудов "Актуальные вопросы морфологии", Красноярск, 2008, с. 39-42.

39. Кауров Б.А. Подходы к системному анализу механизмов старения человека // IV Научно-практическая конференция "Общество, государство и медицина для пожилых и инвалидов", Москва, 2007, с. 49-50.

40. Кауров Б.А. О новых тенденциях в изучении механизмов старения человека // VIII Международный симпозиум "Биологические механизмы старения", Харьков, 2008, c. 5-6.

41. Кауров Б.А. О возможности применения системного анализа для описания процессов старения человека // II научная конференция "Системный анализ в медицине", ж. "Информатика и системы управления", N 2 (16), 2008, c. 26-28.

42. Кауров Б.А. Output-input генетическая гипотеза старения человека // Клиническая геронтология, т. 13, N 9, 2007, c. 85-86.

43. Кауров Б.А. Генетическая гипотеза старения человека (Output-input генетическая гипотеза старения человека) // Труды XVI-го международного научного симпозиума "Перестройка естествознания и человека", Москва-Санкт-Петербург-Волгодонск, 2007, с. 353-357.

44. Кауров Б.А. Эволюционно-экологическая гипотеза старения человека // Клиническая геронтология, т.14, N 9, 2008, с. 91.

45. Кауров Б.А. О видовой продолжительности жизни человека // IY научно-практическая геронтологическая конференция, Санкт-Петербург, 2008, с. 207-209.

46. Колчанов Н.А. и др. Интеграция генных сетей, контролирующих физиологические функции организма // Вестник ВОГИС, 2005, т. 9, N 2, c. 179-198.

47. Крутько В.Н. и др. Старение: системный подход // Профилактика старения, выпуск 1, 1998.

48. Лежава Т.А. Функциональные особенности хромосом человека и старение // Успехи геронтологии, 2001, т. 8, c. 34- 43.

49. Лэмб М. Биология старения // Изд-во "Мир", Москва, 1980, 206 с.

50. Малиновский А.А. Старость с точки зрения эволюциониста // Природа, 1986, N 8, с. 81-89.

51. Молекулярная биология старения // Изд-во "Наукова думка", Киев, 1969, 196 с.

52. Москалев А.А. Старение и гены // Изд-во "Наука", Санкт-Петербург, 2008.

53. Нагорный А.В. и др. Проблемы старения и долголетия // Изд-во мед. лит., Москва, 1963, 755 с.

54. Попова С.А. и др. Возрастные особенности лимфатической системы при экзогенной интоксикации и пути ее коррекции // Успехи геронтологии, 2008, т. 21, N 1, с. 122-126.

55. Потапенко А.И. Акифьев А.П. На пути поиска программы и инициального субстрата старения // Успехи геронтологии, 1999, выпуск 3, c. 68-80.

56. Рыжак Г.А., Коновалов С.С. Геропротекторы в профилактике возрастной патологии // Изд-во "Прайм-Еврознак", 2004, 160 c.

57. Руководство по геронтологии (под редакцией Шабалина В.Н.) // Изд-во "Цитадель-трейд", Москва, 2005, 796 с.

58. Семенков В.Ф. и др. Иммуногеронтология // Изд-во "Медицина", Москва, 2005, 206 с.

59. Синклер Д., Гайренте Л. Секрет генов долголетия // В мире науки, N 6, 2006.

60. Стрелер Б. Время, клетки и старение // Изд-во "Мир", Москва, 1964, 253 с.

61. Урланис Б.Ц. Эволюция продолжительности жизни // Изд-во "Статистика", Москва,1978, 312 с.

62. Фролькис В.В. Регулирование, приспособление и старение // Изд-во "Наука", Ленинград, 1970, 432 с.

63. Фролькис В.В. Старение и увеличение продолжительности жизни // Изд-во "Наука", Ленинград, 1988, 247 с.

64. Фролькис В.В., Мурадян Х.К. Экспериментальные пути продления жизни // Изд-во "Наука", Ленинград, 1988, 239 с.

65. Хейфлик Л. Как и почему мы стареем // Изд-во "Вече-Аст", Москва, 1999, 431 с.

66. Baker D.J. et al. Opposing roles for p16 and p19 in senescence and ageing caused by BubR1 insufficiency // Nature Cell Biology, 2008, May.

67. Bjornsson Н.Т. et al. Intra-individual change over time in DNA methylation with familial clustering // JAMA, 2008, vol. 299, N 24, p. 2877-2883.

68. Campisi J. et al. Cellular senescence, cancer and aging: the telomere connection // Exp. Gerontol., 2001, v. 36, p. 1619-1637.

69. Chambers SM et al. Aging hematopoietic stem cells decline in function and exhibit epigenetic dysregulation // . PLoS Biol, 2007, 5(8).

70. Coghlan A. White blood cells may be the key to long life // New Scientist, 25 June 2008.

71. Cutler R. Human longevity and aging: possible role of reactive oxygen species // Ann. N.Y. Acad. Sci., 1991, vol. 621, p. 1-28.

72. Furber J.D. et al. 2007 network model of biological interactions causing human aging // Rejuvenation Research, 2007, vol. 10, September (supplement 1): s-15-s-18.

73. Graham E. et al. The transcriptional profile of ageing in the human kidney // PlosBiology, 2004, v.2, N 12, p. 1-23.

74. Medvedev Z.A. Possible role of repeated nucleotide sequences in DNA in the evolution of life spans of different cells // Nature, 1972, vol. 237, p. 453-454.

75. Partridge L., Germs D. Mechanisms of Ageing: Public or Private? // Nature Reviews Genetics, 2002, N 3, p. 165-175.

76. Sacher G.A. Handbook of the Biology of Aging // N.Y., 1977, p. 582-638. 77. Suh Y. et al. Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations in centenarians // PNAS, 2008, vol. 105, N 9, p. 3438-3442.

78. Zahn J.M. et al. Transcriptional Profiling of Aging in Human Muscle Reveals a Common Aging Signature // PlosGenetics, 2006, 21 July.

79. Zahn J.M. et al. Agemap: a gene expression database for aging in mice // PlosGenetics, 2007, 30 November.


Опубликовано: http://ageing-not.narod.ru/page5_23.html, 17.12.2008.

Источник: Кауров Б.А. "Молекулярно-клеточные изменения при старении человека". Альманах "Геронтология и гериатрия", Москва, 2008/2009, c. 174-185.
Taxonomy upgrade extras: